胆酸应激下 TFAP2A 发挥非转录功能 助力胆囊癌细胞存活增殖

胆囊癌恶性程度高、预后差，病灶内部长期处于高胆酸环境，持续刺激细胞产生内质网应激，本应诱导癌细胞凋亡，但肿瘤却能持续增殖，背后调控机制一直缺少清晰解释。已有研究证实转录因子 TFAP2A 在胆囊癌中大量表达，本次研究完整解开了它帮助癌细胞存活的关键通路。

研究团队结合临床肿瘤样本、体外细胞、肿瘤类器官、动物移植瘤多重模型开展验证：高胆酸会让 TFAP2A 从细胞核跑到细胞质，和高尔基体关键蛋白 GOLIM4 结合，避免 GOLIM4 被细胞降解。二者形成的蛋白复合物能稳住高尔基体正常结构，缓解内质网带来的损伤压力，减少促凋亡蛋白释放，让癌细胞顺利存活、不断增殖。

若人为降低 TFAP2A 或 GOLIM4 表达，癌细胞抵御应激的能力会大幅下降，大量细胞会因内质网损伤发生凋亡，体内肿瘤生长也被显著抑制。

该研究突破既往认知，区别于 TFAP2A 传统转录调控作用，发现其独立的胞质保护功能。TFAP2A/GOLIM4 通路是胆囊癌细胞专属的应激适应通路，不受经典热休克调控。未来针对二者结合位点设计靶向药物，可破坏肿瘤细胞耐受胆酸微环境的能力，为胆囊癌靶向治疗提供全新靶点。