泛素化修饰调控 DNA 损伤应答，成为肿瘤靶向治疗潜在靶点

基因组持续受到内外源因素攻击，DNA 双链断裂、碱基损伤不断发生。DNA 损伤应答通路是细胞守护基因组稳定的核心系统，一旦通路紊乱，会驱动基因突变累积，推动肿瘤发生发展。

泛素化是重要的蛋白质翻译后修饰，依靠泛素激活酶、结合酶、连接酶的级联反应，将泛素分子标记到底物蛋白上，改变底物的定位、活性与降解命运。在 DNA 损伤位点，泛素化修饰能够快速招募大量修复相关蛋白，搭建修复复合体。

肿瘤细胞常常存在 DNA 修复通路缺陷，一方面带来基因组高度不稳定，另一方面也产生治疗弱点。很多化疗药物、放疗正是通过诱导 DNA 损伤杀伤肿瘤细胞；而肿瘤可以通过上调泛素化介导的修复过程，产生耐药。

大量研究聚焦泛素连接酶与去泛素化酶。部分去泛素化酶抑制剂可以干扰 DNA 损伤修复，让肿瘤细胞无法修复药物造成的 DNA 断裂，实现化疗、放疗增敏。

但泛素调控网络高度复杂，许多泛素酶同时参与正常细胞生理活动。如何实现肿瘤选择性抑制，规避对正常组织的 DNA 损伤毒性，是转化研究的主要难点。未来，结合肿瘤自身 DNA 修复缺陷特征，个体化筛选泛素靶向药物，是重要发展方向。