靶向组蛋白去甲基化酶在肿瘤表观治疗中的研究进展

表观遗传异常是肿瘤发生发展的重要驱动因素，不改变 DNA 序列，通过染色质修饰改变基因转录活性，驱动肿瘤增殖、耐药以及转移。组蛋白甲基化是核心表观修饰类型，甲基化水平由甲基转移酶与去甲基化酶协同调控。组蛋白去甲基化酶可以移除组蛋白上甲基基团，重塑染色质开放程度，调控大量癌基因、抑癌基因表达。近些年，靶向组蛋白去甲基化酶的小分子抑制剂，成为肿瘤表观药物研发当中备受关注的赛道。

组蛋白去甲基化酶主要分为两大蛋白家族，LSD 家族以及 JmjC 家族。LSD 家族依靠黄素腺嘌呤二核苷酸作为辅酶完成去甲基化催化；JmjC 结构域蛋白依赖铁离子与 α‑酮戊二酸发挥催化活性，家族成员数量更多，底物特异性各有区别。不同家族成员在各类肿瘤当中表达水平出现明显异常，部分去甲基化酶在肝癌、肺癌、白血病当中显著高表达，推动肿瘤细胞恶性增殖、干细胞特性维持。

部分去甲基化酶能够调控肿瘤细胞干性。肿瘤干细胞具备自我更新能力，是肿瘤复发、耐药的根源。组蛋白去甲基化酶通过修饰组蛋白，维持干细胞相关转录程序，帮助肿瘤干细胞存活。抑制对应酶活，可以削弱肿瘤干细胞自我更新能力，降低肿瘤复发潜能。除此之外，该类分子还参与肿瘤微环境调控，影响细胞因子分泌，改变免疫细胞浸润状态，连接表观异常与肿瘤免疫逃逸。

目前管线当中的小分子抑制剂，一部分针对 LSD1 开发，在血液肿瘤研究较多；更多研究聚焦 JmjC 家族靶点。部分候选小分子在细胞模型、类器官以及动物异种移植模型展现抗肿瘤效果，可诱导肿瘤细胞周期阻滞、凋亡，还可以提升肿瘤细胞对化疗、靶向药物的敏感性。表观药物单药疗效往往有限，主流研发思路为联合用药，和化疗、免疫检查点抑制剂协同发挥抗肿瘤作用。

但靶向组蛋白去甲基化酶的药物走向临床依旧障碍重重。靶点本身参与正常细胞表观调控，药物抑制之后容易带来造血、神经等系统毒副作用；家族蛋白结构域同源性高，实现高选择性小分子设计难度较大。同时缺少成熟的伴随诊断标志物，难以筛选能够获益的患者群体，限制临床试验推进速度。

未来研发方向，借助结构生物学解析蛋白三维结构，设计选择性更高的小分子；开发 PROTAC 蛋白降解剂，区别于传统酶活抑制，直接降解致病蛋白；同时挖掘可以预判药效的生物标志物，筛选适合用药的患者。随着表观遗传药物技术持续迭代，组蛋白去甲基化酶抑制剂有望丰富肿瘤表观治疗的药物矩阵。