类器官模型在消化系统肿瘤新药研发中的应用价值

消化系统肿瘤包含胃癌、结直肠癌、胆囊癌、肝癌、胰腺癌等多个癌种，整体发病率居高不下，不同个体之间肿瘤基因突变谱、恶性程度、药物响应千差万别。很多候选药物在传统肿瘤细胞系上展现出优异抗肿瘤活性，进入临床阶段之后药效大打折扣。永生化肿瘤细胞经过长期体外传代，丢失大量原发肿瘤异质性；啮齿类动物模型存在物种差异，人体特有的肿瘤驱动突变无法复刻，造成临床前研究与临床结果脱节，拉高新药研发失败率。

患者来源类器官（PDO）技术的成熟，很大程度弥补传统模型短板。将手术、穿刺获取的肿瘤组织，经过消化解离，在含有细胞因子、细胞外基质的三维培养体系当中培育，肿瘤干细胞可以自我组装，形成三维球状类器官结构。消化系统肿瘤类器官能够保留原肿瘤的基因突变、拷贝数变异，维持肿瘤细胞分化层级，重现原发肿瘤组织形态。现如今结直肠癌、胃癌、肝癌、胆管癌的类器官体外培养体系已经趋于成熟。

在新药早期筛选环节，类器官可以构建高通量药物筛选平台。科研人员可以建立大规模消化系统肿瘤类器官生物样本库，收纳不同分期、不同基因突变亚型的肿瘤样本，批量测试化疗药、靶向小分子、抗体药物的药效，快速筛选出有开发潜力的候选分子，淘汰体外活性不足的化合物，降低后续动物实验和临床试验的成本。同时可以利用类器官构建基因编辑模型，敲除或者过表达特定驱动基因，验证靶点的功能，解析药物的作用机制。

个体化用药是类器官另一大核心应用场景。临床上部分晚期消化系统肿瘤患者可选治疗方案较多，但很难提前预判患者会对哪一类药物敏感。提取患者肿瘤组织构建专属类器官，在体外模拟给药，观测肿瘤类器官增殖、凋亡状态，体外药敏结果辅助临床医生选择最优治疗方案。不少临床队列研究证明，消化系统肿瘤类器官药物响应结果，和患者体内真实治疗效果具备较高一致性。

即便优势突出，消化系统肿瘤类器官大规模产业化落地依旧存在不少现实阻碍。第一，建库成功率参差不齐，胰腺癌、胆管癌这类肿瘤肿瘤干细胞占比低，原代培养建系难度高，样本消耗大；第二培养成本偏高，基质胶、多种细胞因子试剂拉高培养成本，高通量筛选的成本压力大；第三模型的局限性，单纯肿瘤类器官缺少免疫细胞、基质细胞、血管网络，缺失完整肿瘤微环境，无法评价免疫类药物效果，需要共培养体系进行补充。

当下行业内也在不断迭代技术方案，开发无基质胶培养工艺，优化培养基配方降低成本；构建肿瘤‑免疫共培养类器官，模拟免疫细胞和肿瘤细胞互作。伴随自动化高通量培养设备普及，类器官模型未来会成为消化系统肿瘤新药研发链条当中不可或缺的体外工具，缩短新药研发周期，同时赋能晚期肿瘤患者的个体化精准治疗。