器官类器官共培养模型在免疫肿瘤学中的应用

肿瘤并不是单纯恶性细胞集合，肿瘤细胞、基质细胞、各类免疫细胞相互作用，共同构成复杂的肿瘤免疫微环境。免疫检查点抑制剂、双抗、细胞治疗等免疫新药，药效高度依赖肿瘤内部免疫细胞的浸润、活化状态。单纯肿瘤类器官仅含有肿瘤上皮细胞，缺失免疫组分，无法还原免疫细胞和肿瘤细胞之间相互博弈过程，因此很难用于免疫治疗药物药效评价，极大限制类器官平台在免疫新药研发上的价值。

肿瘤‑免疫共培养类器官技术，就是为弥补该短板发展而来。按照免疫细胞来源，主要分为两大构建路径。第一种为自体共培养，直接取用同一位患者的肿瘤组织以及外周血免疫细胞，肿瘤组织构建肿瘤类器官，再将同源的 T 细胞、NK 细胞、巨噬细胞等免疫细胞加入培养体系，最大程度还原该患者体内肿瘤与免疫细胞真实互作。第二种为异体共培养，使用肿瘤类器官，搭配健康供者来源免疫细胞或者永生化免疫细胞系，适合高通量大规模药物筛选。

共培养体系的培养条件相比普通肿瘤类器官更加严苛。肿瘤类器官生长需要适合上皮细胞增殖的细胞因子组合，而 T 细胞、NK 细胞等免疫细胞，又需要对应的细胞因子维持存活与活化。两种细胞类型营养需求不一样，需要反复调试培养基配方，兼顾肿瘤类器官结构完整性，同时保障免疫细胞存活、杀伤功能。培养基质、细胞接种比例、培养周期都会直接影响模型质量。

该模型最核心的用途是免疫治疗药物体外药效评估。可以在体外复现免疫检查点抑制剂、双特异性抗体介导的免疫细胞杀伤肿瘤全过程。给药之后可以观测肿瘤类器官凋亡裂解情况，检测免疫细胞的活化、耗竭表型，检测细胞因子分泌水平。对比免疫药物有效和无效的模型组别，挖掘药物响应相关分子特征。同时也可以用于评估 CAR‑T、TIL 等细胞产品对实体肿瘤的体外杀伤效果。

在个体化医疗层面，患者自体肿瘤‑免疫共培养类器官，可以作为体外药敏检测工具。晚期肿瘤患者，构建专属共培养模型，测试多种免疫治疗方案，辅助临床预判免疫药物是否可以起效，为临床医生制定治疗方案提供参考。同时该模型也可以用于解析肿瘤免疫逃逸新机制，筛选全新免疫治疗靶点。

但该技术依旧存在明显局限性。自体共培养模型对样本要求极高，需要同时获取患者肿瘤组织以及新鲜外周血，样本获取难度大；培养操作流程繁琐，培养周期长，建模型成功率不稳定，成本高昂。当前模型很难完整复刻肿瘤内部全部免疫细胞亚群，也缺少血管、淋巴管结构，无法复刻免疫细胞浸润的动态过程。不同实验室的培养方案尚未标准化，实验结果横向对比困难。

后续技术迭代方向，优化通用型共培养培养基配方，简化操作流程，提升建模型成功率；结合微流控器官芯片技术，加入流体流动条件，模拟免疫细胞招募浸润过程；搭配高内涵成像、单细胞测序技术，实现多维度指标检测。随着工艺不断成熟，肿瘤免疫共培养类器官，将会成为免疫肿瘤新药研发强有力的体外工具。