肠道菌群代谢物调控肿瘤免疫微环境 影响免疫治疗应答

越来越多临床队列研究证实，肿瘤患者肠道菌群组成与免疫治疗客观应答率高度相关。接受 PD‑1/PD‑L1 抑制剂治疗的患者当中，肠道菌群结构多样性更高、特定有益菌丰度占比更高的人群，治疗获益概率显著更高；而菌群紊乱、有害菌过度增殖的患者，更容易出现原发性耐药，治疗效果不佳。肠道菌群并非直接接触肿瘤病灶，主要依靠各类代谢产物作为信号分子，经由循环系统抵达肿瘤组织，重塑肿瘤局部免疫微环境。

短链脂肪酸、色氨酸代谢衍生物、次级胆汁酸是目前研究最为充分的几类菌群代谢物。短链脂肪酸可以调控树突状细胞成熟，促进效应 T 细胞浸润肿瘤组织，同时调节调节性 T 细胞功能，平衡机体免疫应答水平。色氨酸代谢产物能够作用于芳香烃受体通路，改变巨噬细胞极化方向，减少肿瘤相关 M2 型巨噬细胞占比，缓解肿瘤局部免疫抑制状态。胆汁酸代谢组则可以调控肝脏以及全身先天免疫细胞，影响全身免疫稳态。

不少科研团队尝试通过粪菌移植、益生菌补充、膳食干预、直接补充菌群代谢物等手段，改造肿瘤患者肠道微生态，希望以此逆转免疫治疗耐药。部分动物实验以及小样本临床探索已经观察到积极信号，对免疫治疗无应答受试者进行菌群干预之后，部分个体重新恢复对免疫药物的敏感性。

但菌群干预临床转化依旧存在诸多难题。个体之间菌群个体差异巨大，很难建立标准化干预方案；不同肿瘤类型、不同用药方案下，菌群代谢物发挥的作用存在明显区别；部分代谢物存在剂量双向效应，低浓度和高浓度会产生完全相反免疫调节效果。未来需要更大样本临床研究，解析菌群‑代谢‑免疫完整调控网络，区分真正具备临床价值的靶点，开发安全可控的微生态干预手段。