新型 PROTAC 分子降解 BRD4 靶点 为血液肿瘤治疗提供新思路

BRD4 属于溴结构域蛋白家族，能够识别染色质上乙酰化组蛋白位点，调控肿瘤相关原癌基因转录，在急性髓系白血病、弥漫大 B 细胞淋巴瘤等多种血液恶性肿瘤当中异常高表达。过往临床开发多采用 BRD4 小分子抑制剂，通过竞争性结合溴结构域抑制蛋白功能，但长期用药极易产生靶点突变耐药，药物应答持续时间有限，部分患者还会出现血小板下降、胃肠道不良反应等剂量限制性毒性，限制了临床进一步推广。

蛋白降解靶向嵌合体 PROTAC 技术区别于传统抑制类药物，不单纯阻断蛋白功能，而是借助泛素‑蛋白酶体系统，将致病靶蛋白直接降解清除，从源头降低蛋白表达水平，对于耐药突变亚型同样具备潜在干预价值。本次研究团队设计合成新一代 BRD4‑PROTAC 分子，对分子连接链长度、E3 泛素连接酶配体结构进行多轮优化，提升分子的细胞通透性与靶点降解效率。

体外细胞实验结果显示，该 PROTAC 可高效降解血液肿瘤细胞内 BRD4 蛋白，显著下调 MYC 等关键癌基因 mRNA 与蛋白表达，有效抑制肿瘤细胞增殖，诱导肿瘤细胞发生凋亡。对比传统 BRD4 抑制剂，该化合物在部分耐药细胞株中依旧展现出可观的抗肿瘤活性。研究人员进一步构建异种移植小鼠模型，给药后动物体内肿瘤体积得到明显控制，同时小鼠体重无明显异常波动，展现出良好体内耐受性。

但该类 PROTAC 分子依旧存在现实短板，分子相对分子量偏大，药代动力学属性有待进一步优化，肝脏富集带来的脱靶风险不可忽视。后续还需要开展更多转化研究，优化成药属性，评估联合化疗、免疫检查点抑制剂的协同治疗效果，推动该类分子向临床前候选药物推进。