CAR‑M 巨噬细胞：突破实体瘤免疫抑制微环境的新型细胞疗法

过继性细胞免疫治疗是生物医药近十年来发展最快赛道，CAR‑T 产品已经实现商业化落地，给淋巴瘤、白血病患者带来新治疗选择。然而实体瘤占全部肿瘤 90% 以上，CAR‑T 应用于此却屡屡碰壁。实体瘤内部致密细胞外基质物理阻挡 T 细胞浸润；TGF‑β、IL‑10 等抑制因子持续存在；大量 M2 型肿瘤相关巨噬细胞、调节性 T 细胞共同构筑免疫抑制环境，即便少量 CAR‑T 抵达病灶，也极易发生细胞耗竭，丧失杀伤功能。

在此背景下，CAR‑M 细胞疗法逐渐受到行业重视。巨噬细胞属于固有免疫核心细胞，本身就拥有穿透肿瘤基质进入实体瘤病灶的生物学特性。普通肿瘤相关巨噬细胞大多被肿瘤驯化至 M2 表型，起到促肿瘤、抑制免疫的作用；通过体外基因编辑，为巨噬细胞装载 CAR 受体，即为 CAR‑M。CAR‑M 识别肿瘤表面特异性抗原之后，一方面直接吞噬肿瘤细胞，另一方面将自身重编程为 M1 抗肿瘤表型，释放促炎细胞因子，改造局部微环境，还能够进一步招募激活体内 T、NK 细胞，联动产生抗肿瘤免疫应答。

从细胞来源区分，CAR‑M 可以来源于患者自体外周血单核细胞诱导分化，也可以使用 iPSC 诱导的巨噬细胞，打造通用型现货产品。自体来源细胞排异风险低，但制备周期长，每例患者需要单独生产；iPSC 来源通用型 CAR‑M 可以批量标准化生产，降低成本，缩短给药等待时间，是产业化重点方向。

但 CAR‑M 技术落地同样存在不少瓶颈。第一，巨噬细胞体外培养、基因转导难度高于 T 细胞，原代巨噬细胞体外存活难度大，病毒转染效率有限，提升 CAR 阳性率是工艺关键。第二，巨噬细胞强大非特异性吞噬能力，存在诱发细胞因子风暴风险，需要做好开关调控设计。第三，实体瘤抗原选择依旧受限，肿瘤抗原异质性会造成靶点逃逸。目前全球多项 CAR‑M 处于早期临床阶段，部分 Ⅰ 期临床初步观察到安全性可控以及一定抗肿瘤信号，距离大规模临床应用还有较长距离。

后续研发除优化载体、改造 CAR 胞内信号域之外，也在探索 CAR‑M 与化疗、免疫检查点抑制剂联合用药策略，发挥不同疗法协同效应。