类器官模型在肝胆肿瘤新药筛选中的应用价值

肝胆系统肿瘤包含肝细胞癌、肝内胆管癌、肝外胆管癌以及胆囊癌，整体预后较差。晚期患者可用治疗药物有限，并且不同患者对于同一种药物的响应差距极大，部分患者用药后快速进展，如何实现药物的快速筛选，提前预判患者用药效果，一直是肝胆肿瘤领域的痛点。既往体外研究大多使用传代多年的肿瘤细胞系开展实验，但长期体外驯化会造成细胞遗传背景漂移，丢失肿瘤组织原有异质性，很多在细胞系上效果显著的候选药物，进入临床试验之后完全失效。

患者来源类器官 PDO，直接采集患者手术标本或者穿刺活检样本，在体外三维培养体系中，依靠基质胶以及定制化细胞因子组合，让肿瘤干细胞自我组装，形成具备肿瘤组织结构的微型肿瘤。肝胆肿瘤类器官能够很好保留原始肿瘤的基因突变谱、拷贝数变异、组织学形态，部分模型还可以复刻肿瘤细胞对化疗、靶向药的敏感性差异。相较于传统细胞二维培养，三维类器官拥有细胞间相互作用，模拟体内肿瘤生长模式；对比 PDX 异种移植动物模型，类器官构建周期短，样本需求量低，可以实现高通量多药物并行筛选，大幅压缩前期实验周期。

在新药筛选工作中，科研人员可以批量构建数十例不同患者来源的肝胆肿瘤类器官文库，覆盖不同分期、不同驱动基因突变的肿瘤样本，批量测试候选小分子、抗体药物、联合给药方案的药效。通过文库筛选，能够快速识别哪些药物对携带特定突变的肝胆肿瘤有效，挖掘潜在新靶点。除此之外，类器官也可以用于已上市药物的重定位研究，挖掘老药在肝胆肿瘤当中的潜在治疗价值。

针对临床个体化诊疗场景，采集患者少量活检组织构建类器官，在体外开展药敏测试，可以辅助临床医生选择最优治疗方案。对于晚期无标准治疗方案的肝胆肿瘤患者，类器官药敏结果能够为临床用药提供参考依据。同时类器官也适合用于耐药机制探究，药物持续处理类器官，诱导体外耐药模型，对比处理前后转录组、蛋白组变化，挖掘全新耐药靶点。

当然肝胆肿瘤类器官模型依旧存在明显短板。单纯肿瘤类器官仅包含肿瘤上皮细胞，缺失肿瘤微环境当中免疫细胞、成纤维细胞、血管内皮细胞，而肝胆肿瘤微环境十分复杂，免疫微环境极大影响免疫药物疗效，普通肿瘤类器官无法评估免疫检查点抑制剂药效。其次，不同患者样本建库成功率参差不齐，胆囊癌、胆管癌活检样本组织量少，原代培养难度高，建库成本较高。

现阶段行业也在持续优化模型，共培养类器官体系，把免疫细胞、肿瘤相关成纤维细胞与肿瘤类器官共培养，重建部分肿瘤微环境；类器官芯片技术结合微流控，模拟肝脏血流灌注，进一步还原体内生理状态。随着培养体系迭代、建库成本下降，肝胆肿瘤类器官未来会成为连接基础科研与临床转化十分重要的桥梁，助力肝胆肿瘤新药开发与精准医疗落地。