中性粒细胞在肿瘤微环境中的双重角色研究进展

提到中性粒细胞，多数人的第一印象是机体抵御细菌感染的固有免疫细胞，是炎症发生时最先奔赴病灶的免疫细胞。过去肿瘤研究领域更多聚焦 T 淋巴细胞、巨噬细胞，中性粒细胞在肿瘤当中的作用长期被低估。随着单细胞测序、空间转录组技术普及，人们逐步意识到，大量中性粒细胞会浸润至肿瘤病灶内部，形成肿瘤相关中性粒细胞（TAN），深刻影响肿瘤发生、免疫应答、转移全过程。

肿瘤微环境能够重塑中性粒细胞分化状态，造就 N1、N2 两种典型表型。N1 型中性粒细胞偏向抗肿瘤表型，可以释放活性氧、颗粒蛋白酶直接杀伤肿瘤细胞；同时分泌促炎因子，招募激活 CD8+T 细胞，强化抗肿瘤免疫应答。而在 TGF‑β 等肿瘤微环境抑制信号诱导下，中性粒细胞会极化为 N2 促瘤表型。N2 型 TAN 会释放大量免疫抑制因子，抑制效应 T 细胞、NK 细胞活性，搭建免疫抑制微环境。

促瘤型肿瘤相关中性粒细胞推动肿瘤进展的路径是多维度的。第一，释放基质金属蛋白酶，降解细胞外基质，帮助肿瘤细胞突破基底膜，增强局部侵袭能力。第二，分泌 VEGF 等血管生成因子，诱导肿瘤新生血管形成，为肿瘤增殖以及远处转移提供物质基础。第三，在循环系统中，中性粒细胞能够结合循环肿瘤细胞，保护肿瘤细胞免受免疫细胞清除，辅助循环肿瘤细胞在远端脏器定植，促进转移灶形成。

肿瘤相关中性粒细胞同样和免疫治疗耐药息息相关。临床数据观察到，部分肿瘤病灶中性粒细胞浸润比例偏高的患者，免疫检查点抑制剂治疗响应效果往往不理想。TAN 一方面直接抑制 T 细胞功能；另一方面还可以和肿瘤相关巨噬细胞、髓系来源抑制细胞协同作用，层层构建免疫抑制网络，削弱免疫治疗效果。也正因如此，TAN 已经成为免疫联合治疗的潜在靶点。

当下靶向肿瘤相关中性粒细胞的治疗思路分为几个方向：抑制中性粒细胞向肿瘤病灶募集；阻断促瘤表型极化；重编程让 TAN 从 N2 促瘤状态转回 N1 抗肿瘤状态；抑制中性粒细胞释放促瘤效应分子。但是中性粒细胞是人体抗感染的核心防线，如果简单全盘清除中性粒细胞，会极大提升机体严重感染风险，这也是靶向 TAN 疗法需要解决的安全难题。

肿瘤相关中性粒细胞本身存在高度异质性，N1/N2 只是简化分类，在患者肿瘤样本当中，大量中性粒细胞呈现混合中间状态。个体之间、同一肿瘤不同区域，中性粒细胞表型差异巨大。未来借助空间多组学技术解析 TAN 亚群特征，可以帮助我们筛选生物标志物，开发更加安全精准的靶向策略。

总而言之，中性粒细胞不再仅仅作为炎症标志物，而是肿瘤微环境当中不可忽视的功能细胞。厘清肿瘤相关中性粒细胞双向调控机制，对于理解肿瘤免疫逃逸、攻克免疫耐药，开发新一代联合免疫治疗方案具备重要科研价值。