类器官芯片用于肿瘤药物肝毒性早期评估的应用研究

新药研发过程中，很多在细胞、动物模型显示良好抗肿瘤效果的候选分子，进入临床试验之后，因为严重肝脏毒性被迫终止开发。肝脏是人体最核心代谢器官，绝大多数小分子药物会在肝脏完成代谢转化，药物本身或者代谢产物会造成肝细胞损伤。传统二维肝细胞培养体系很快丧失肝脏特有代谢酶活性；动物种属差异，也经常造成动物毒性结果和人体实际反应不一致，给药物早期安全性评估带来巨大困扰。类器官芯片技术，把肝脏类器官与肿瘤类器官共置于微流控芯片体系，模拟体内血液循环流动，实现药效与肝毒性同步评价。

类器官芯片依靠微流控装置构建微生理系统，芯片内部微小通道可以模拟体内流体剪切力，持续完成培养基灌流，给细胞供给营养，带走代谢废物。相比静态培养，流体环境可以更好维持肝细胞的表型，维持 CYP450 等关键药物代谢酶表达水平。肝脏类器官可以由多能干细胞诱导分化获得，也可以由患者肝组织构建；肿瘤类器官来源于患者肿瘤样本，二者可以布局在芯片不同腔室，通过流体通道实现物质交换，模拟体内药物经肝脏代谢之后再作用于肿瘤组织的生理过程。

该模型最大价值是可以同时完成两件事：一是评估候选药物对肿瘤类器官杀伤效果，评价抗肿瘤药效；二是观察药物以及肝脏代谢生成的产物，对肝脏类器官带来的损伤，检测肝细胞凋亡、转氨酶释放、氧化应激等毒性指标。做到药效与肝毒性同步筛选，在药物研发早期就筛除抗肿瘤活性一般、同时具备明显肝损伤风险的化合物，降低后期临床试验失败概率。

在个体化药物评价场景，还可以使用同一个患者来源的肝脏类器官、肿瘤类器官构建芯片模型。不同个体肝脏代谢酶存在基因多态性，同一药物在不同人身上代谢产物、毒性反应差异很大。患者专属类器官芯片，能够体外预判该患者使用某一类抗肿瘤药物会不会出现肝损伤，助力个体化用药方案制定。

但类器官芯片大规模普及还有不少技术瓶颈。肝脏类器官很难复刻完整肝脏全部细胞亚群，肝实质细胞、肝星状细胞、库普弗细胞配比很难完全还原人体肝脏；芯片设备成本偏高，操作流程复杂，通量有限，不适用于超大数量化合物高通量筛选。不同实验室芯片构建方案、检测指标尚未标准化，实验结果横向对比难度大；样本来源有限，患者来源类器官建库周期长。

后续技术迭代方向，优化共培养体系，完善肝脏多种细胞组分；简化芯片操作流程，提升检测通量；搭配高内涵成像、多组学检测手段丰富毒性评价指标。类器官芯片有希望成为传统细胞、动物模型有力补充，助力抗肿瘤新药的安全性早期评估。